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美国和欧洲的许多糖尿病指南均将 GLP-1 受体激动剂列为二线治疗选择。 一线治疗的选择之一。 《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》也将其列为双重降糖治疗的选择之一。 为了指导临床医生合理使用此类药物，我国部分临床专家制定了《GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见》。 现将要点整理如下：

1. GLP-1受体激动剂的分类

肠促胰岛素是肠道分泌的刺激胰岛素分泌的物质的统称。 人体内已发现的肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GLP）和GLP-1。 目前临床的肠促胰岛素药物均以GLP-1为基础。 目前，我国已上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利西拉肽和艾塞那肽周制剂。

根据分子结构特点，GLP-1受体激动剂可分为两类：人工合成的艾塞那肽和利西拉肽，与人GLP-1氨基酸序列同源性较低； 第二类基于天然人GLP-1结构，对人GLP-1分子结构进行局部修饰加工而成，与人GLP-1具有较高的氨基酸序列同源性，如利拉鲁肽。 目前国内市场上的贝那鲁肽是重组人GLP-1分子求医网资讯，其氨基酸序列与人GLP-1相同。

根据作用时间长短，GLP-1受体激动剂分为短效制剂和长效制剂。 短效制剂包括艾塞那肽、利西拉来、贝那鲁肽，长效制剂包括利拉鲁肽。 肽和艾塞那肽每周制剂。

2. GLP-1受体激动剂的适应症和禁忌症

当血糖控制效果不佳时，GLP-1受体激动剂可作为单药使用，也可联合多种口服降糖药物和基础胰岛素治疗。 GLP-1受体激动剂禁用于（1）对该产品的活性成分或任何其他辅料过敏者； (2)有甲状腺髓样癌(MTC)病史或家族史的患者； (3)2型多内分泌肿瘤综合征(MEN2)患者。

3. GLP-1受体激动剂的用法用量

GLP-1受体激动剂的皮下注射部位可选择大腿、腹部或上臂。 各药物的用量如下：

(1)艾塞那肽初始剂量为5μg，每日两次。 根据患者的临床反应，治疗1个月后剂量可增加至10μg，每日2次； 注射时间为早餐前和晚餐前（或每天）两顿正餐前60分钟内； 给药间隔约为6小时或更长）。

(2)利拉鲁肽初始剂量为0.6mg，每日1次； 至少1周后，剂量应增加至1.2 mg； 根据临床反应，为了进一步提高降糖效果，剂量可在至少1周后增加至1.8mg。 利拉鲁肽每日注射一次，也可随时注射。 无需按进餐时间服用。 建议每天在同一时间注射。 建议选择一天中最方便的时间。 改变注射部位和时间时无需调整剂量。

(3)贝那鲁肽初始剂量为每次0.1mg，每日3次，饭前5分钟皮下注射。 治疗2周后，剂量应增加至0.2mg，每日3次。

(4)利司那肽初始剂量为10μg每天1次，治疗第15天剂量增加至20μg每天1次； 注射时间为每天任何餐前60分钟内。

(5)艾塞那肽的每周剂量为2mg，每7天一次(每周)； 可以在一天中的任何时间注射，不依赖于进餐时间

药物。

4.常见不良反应及处理原则

(1)胃肠道不适：GLP-1受体激动剂最常见的不良反应是胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等。 大多数胃肠道反应是轻度至中度、短暂的，很少导致治疗停止。 胃肠道反应具有剂量依赖性。 为了减少胃肠道反应，可以从小剂量开始，逐渐增加剂量。 如果患者能够耐受，尽量避免停药。

(2)低血糖：单独使用GLP-1受体激动剂不会引起低血糖，但与其他可引起低血糖的药物联合使用时，发生低血糖的风险增加。 适当减少合用可引起低血糖的药物剂量，可降低发生低血糖的风险。

(3)免疫原性：艾塞那肽注射液治疗后，患者可能产生抗艾塞那肽抗体，少数患者可能因抗艾塞那肽抗体滴度高而无法改善血糖控制。 接受利拉鲁肽治疗的患者中约有8.6%产生了抗体，并且抗体的形成并没有导致疗效降低。

五、特殊人群应用注意事项

（1）心血管疾病患者：在我国上市的GLP-1受体激动剂中，利拉鲁肽已被相关心血管结局研究（CVOT）证实具有心血管获益。 2018年，美国糖尿病协会（ADA）指南推荐了药物治疗途径。 对于生活方式联合二甲双胍单药治疗疗效不佳的患者，应在双药治疗前进行ASCVD评估。 对于合并ASCVD的T2DM患者，优先推荐已确认可降低重大心血管不良事件风险的药物（目前只有利拉鲁肽是唯一的GLP-1受体激动剂）

（2）肾功能受损患者：艾塞那肽主要通过肾小球滤过消除，轻至中度肾功能受损患者（肌酐清除率30-80ml/min）清除率略有下降，无需调整剂量； 不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）的患者。 利拉鲁肽不经肾脏代谢，轻度、中度或重度肾功能损害患者无需调整剂量，但不建议终末期肾病患者使用。 在LIRA-RENAL研究中，给中度肾功能不全的T2DM患者添加利拉鲁肽6个月，导致血糖降低，但没有增加低血糖的风险，也没有肾功能恶化。 轻度或中度肾功能损害患者无需调整利西拉来剂量，不推荐用于重度肾功能损害（肌酐清除率<30ml/min）或终末期肾病患者。 中度肾功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）患者应谨慎使用艾塞那肽每周制剂，重度肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）患者不宜使用。

(3)超重/肥胖患者：GLP-1受体激动剂可减轻体重，改善向心性肥胖。

(4)肝功能受损患者：艾塞那肽尚未在急性或慢性肝功能不全患者中进行药代动力学研究； 利拉鲁肽不需要调整剂量，不推荐用于严重肝功能不全的患者。 临床研究表明，利拉鲁肽可以降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏脂肪含量，延缓甚至逆转NAFLD的进展。 肝功能损害患者不需要调整利西拉来的剂量。 尚未在急性或慢性肝功能不全患者中研究每周一次艾塞那肽制剂的药代动力学。

（5）有胰腺炎病史的患者：出于安全考虑，如怀疑胰腺炎，应立即停药； 对于已确诊但未确定是其他原因引起的胰腺炎，不建议恢复使用本药药物。

(6)严重胃肠道疾病患者：GLP-1受体激动剂可延迟胃排空，可能会加重患有严重胃肠道疾病，如炎症性肠病或胃轻瘫患者的胃肠道不适。 因此，此类患者应谨慎使用。

(7)T1DM或DKA患者：GLP-1受体激动剂不能替代胰岛素，不适合T1DM或DKA的治疗。

各类GLP-1受体激动剂的临床应用要点及主要推荐

此外，目前不建议孕妇和哺乳期妇女以及18岁以下人群使用此类药物。尽管多项研究表明，使用GLP-1受体激动剂并不会增加MTC的风险。 然而长高药物推荐，出于安全原因，GLP-1受体激动剂禁忌用于有MTC病史或家族史的患者以及MEN2患者。

资料来源：中国内分泌相关专家组（统称）。 GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J]． 中国糖尿病杂志。 2018,26(5):353-361。

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