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目前，对于难治性咳嗽的定义尚无统一共识，但基本共同点是诊治困难、疗效差、沿用现有咳嗽诊疗流程、无法查明咳嗽原因、或病因已明确，但尚无有效治疗方法，且咳嗽患者缺乏良好反应。

分类

顽固性咳嗽可分为病因不明和病因明确两类。

1.病因不明

根本无法确定病因，或者病因太罕见而无法确定。

➤特发性咳嗽（不明原因的咳嗽）

➤ 咳嗽过敏综合征。 ，将难治性咳嗽定义为在咳嗽过敏基础上以慢性咳嗽为唯一或突出症状的临床疾病。

2.病因明确

原因包括：

➤支气管扩张

➤慢性间质性肺疾病

➤ 部分胃食管反流性咳嗽

➤其他

临床表现

➤ 多见于中老年女性

➤常因急性上呼吸道感染发病

➤咳嗽持续时间比一般慢性咳嗽患者要长

➤ 气温变化、吸入油烟、异味等加重咳嗽

➤ 对辣椒素的咳嗽敏感性较高

➤咳嗽发病年龄、咳嗽特点及严重程度与一般慢性咳嗽患者无差异

诊断

顽固性咳嗽的诊断流程如图1所示。

图1 顽固性咳嗽的诊断流程

对待

1.阿片类药物

直接抑制延髓中枢，镇咳作用强而迅速。 它还具有镇痛、镇静作用，对各种原因引起的剧烈干咳和刺激性咳嗽有效。 然而，它具有成瘾性，并且仅在其他治疗失败时才短暂使用。

吗啡的镇咳作用约为可待因的10倍。 随着剂量的变化，吗啡会产生呼吸抑制、嗜睡和成瘾等副作用。 因此，吗啡主要用于治疗严重难治性咳嗽。 实验研究表明，小剂量缓释吗啡（5-10mg Bid）镇咳作用显着，且耐受性良好。 试验中，患者常见的副作用是便秘（40%）和嗜睡（25%）求医网信息，没有患者因不良事件退出试验。 然而，需要小剂量吗啡长期治疗难治性咳嗽的临床数据。

2. 神经因子调节剂

神经因子调节剂对难治性咳嗽患者有一定疗效，但研究较少，需要更多临床应用经验。

(1)巴氯芬

它是一种γ-氨基丁酸β-受体激动剂，最初用于治疗多发性硬化症等神经痉挛性疾病，但由于其抑制咳嗽中枢的非特异性镇咳作用，也用于治疗难治性咳嗽。

不良反应主要有嗜睡、头晕等，几周内逐渐耐受。 剂量为10-20mg，每日3次。 从小剂量逐渐增加至治疗剂量，有助于减少不良反应。 常见的中枢神经系统副作用限制了其临床应用。

(2) 加巴喷丁

通过特异性结合大脑中电压门控钙通道的α2δ亚基来抑制神经递质的释放，主要治疗癫痫和神经性疼痛。 可抑制咳嗽中枢，敏感性增加，加巴喷丁也用于治疗难治性慢性咳嗽。 治疗剂量为300-1800毫克/天，比巴氯芬的耐受性更好。 然而，研究表明，治疗停止后，临床疗效不会持续。

(3)阿米替林

属于三环类抗抑郁药，能阻断突触前膜对血清素和去甲肾上腺素的再摄取，有较强的镇静和抗胆碱作用，也用于治疗神经性疼痛。 研究表明，低剂量阿米替林（10 毫克/天）可用于治疗与继发于病毒感染的迷走神经病变相关的顽固性咳嗽。 治疗10天后，患者的频率、严重程度和生活质量均得到显着改善。 控制率达到60%。

图2 难治性咳嗽药物随机对照试验总结

3、新的受体拮抗剂

对咳嗽反射的研究已经确定了可能与难治性咳嗽相关的几种特定途径。 治疗靶点的开发主要集中在周围神经特异性受体和通道上，因为它们对中枢神经系统功能的不利影响较小。 目前镇咳新药主要处于临床前评价和临床研究阶段，部分药物已显示出良好的疗效，有望在不久的将来应用于临床。

目前研究表明具有一定疗效的新型止咳药物包括：瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）拮抗剂、瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）拮抗剂、P2X3拮抗剂、瞬时受体电位香草酸亚型4（TRPV4）、 γ-氨基丁酸 B 受体 (GABAB) 拮抗剂、α7 亚基烟碱能乙酰胆碱受体激动剂、神经激肽-1 受体拮抗剂、吸入用色甘酸钠、电压门控钠通道 (Nav) 阻滞剂。

4.其他治疗

(1)沙利度胺

80%的特发性肺纤维化患者伴有顽固性咳嗽，严重影响病情进展和预后，且尚无有效治疗方法。 临床研究表明，沙利度胺可以缓解这些患者的咳嗽症状，提高生活质量。” 治疗方法是睡前口服沙利度胺50mg/d，2周后根据情况可将剂量增加至100mg/d，疗程为12周。 主要不良反应为便秘、头晕、烦躁等。

(2)吸入利多卡因

利多卡因雾化吸入可阻断咳嗽感受器动作电位的产生，抑制咳嗽。 研究表明如何治疗咳嗽有效，每日2～3次吸入120～200毫克利多卡因，可有效控制49%的顽固性咳嗽患者的症状。 该疗法的不良反应发生率高达43%，但均在可以忍受的范围内。 该疗法虽然安全，但效果短暂，难以长期解决顽固性咳嗽。

5.非药物治疗

言语病理治疗或止咳物理治疗一般包括患者教育、呼吸练习、止咳技巧学习和心理疏导四个阶段的治疗。 其功效有待进一步证实。

总结

➤顽固性咳嗽可分为两类：病因不明或病因明确

➤多见于中老年女性，但咳嗽的临床特点与一般慢性咳嗽患者相同

➤排除常见、罕见原因或影响疗效的不利因素后才能确诊

➤神经因子调节剂有一定作用，新型受体拮抗剂有临床应用前景，仍需进一步研究

➤加强病因或有效治疗研究是未来主要方向

一脉通主办方：

[1]于莉，陈强，邱忠民，等。顽固性咳嗽的诊治[J]。 中华结核病与呼吸医学杂志, 2016, 39(5): 383-386. DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.05.011。

[2] 赖克芳，方章福． 顽固性咳嗽的治疗进展[C]. //2015中华医学会呼吸病学年会暨第十六届全国呼吸病学学术会议论文集。 2015：153-156。

[3] 邱忠民. 难治性咳嗽的诊治[C].//中国医师协会第十四届呼吸科医师论坛论文集。 2015：541-548。

[4] 宋佑正, 钟建凡, 咳嗽.[J]. 意见，2020，：1-14。